Z historii badań nad mukowiscydozą. Część I.

Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu. Kierownik: prof. dr hab. Marian Krawczyński

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate trzustki, ang. cystic fibrosis – CF) jest to choroba, która dotyka ludzi od wielu tysięcy lat. Doniesienia naukowe różnie datują czas jej pojawienia się. Dockter i wsp. (1) podają, że 35000 lat przed narodzinami Chrystusa miała miejsce na Bliskim Wschodzie pierwsza spontaniczna mutacja mukowiscydozy. Busch (2), Oddoux i wsp. (3) sugerują, że choroba istnieje w Europie więcej niż 5000 lat. Edwards reprezentuje opinię, że CF pojawiła się z powodu nagłej mutacji genu około 5000 lat temu na terenach Europy Wschodniej (według 2). Di Sant’ Agnese i wsp. (4) uważają, że ta mutacja mogła mieć miejsce w centralnej Azji ponad 4000 lat temu.
Od czasu identyfikacji genu choroby istnieją możliwości określenia daty i miejsca pochodzenia CF. Hiszpański naukowiec Xavier Estivill z Instytutu Badań Raka w Barcelonie ocenił w 1993 roku, że wiek najczęstszej mutacji w obrębie genu CFTR - delta F508 wynosi przynajmniej 52000 lat (według 5).
Di Sant’ Agnese (4) wskazuje, że za powstanie CF odpowiedzialne jest zjawisko heterozji. Zdaniem van Robertson czynnikiem sprawczym pojawienia się choroby były zmiany w sposobie odżywiania (konsumpcja ziaren nowych gatunków roślin, zwiększona podaż mleka krowiego w diecie) (według 2).
CF rozprzestrzeniła się poprzez migrację ludów i kolonializm (1). W dawnych czasach, kiedy nie znano odpowiedniego postępowania leczniczego przeżycie okresu młodości chorych z CF graniczyło z cudem (5, 6, 7). Prawdopodobnie jednak w przypadku epidemii cholery chorzy na CF mieli większą szansę przeżycia niż zdrowi ludzie. Sugeruje to współcześnie przedstawione doświadczenie przeprowadzone na myszach (8). Wykazano, że mysz laboratoryjna nosicielka genu CF nie ginie od biegunki typowej dla cholery, gdyż prawdopodobnie upośledzony jest transport jonów chlorkowych, co obniża „ciężkość” przebiegu cholery przez ograniczenie utraty wody z jelit. Przenosząc tę hipotezę na ludzi nosiciele genu CF – heterozygoci przeżywali cholerę „łatwiej”, nie - nosiciele genu umierali. Tym mechanizmem tłumaczy się również częstsze występowanie nosicielstwa CF wśród rasy białej – „Europejczyków z pochodzenia” (według 5).
W starożytności i średniowieczu ludzie wszystkich kultur sądzili, że uroki i złe spojrzenia zaczarowują dzieci powodując ciężką chorobę (5, 7, 9, 10). Etiologię choroby wiązano z wpływem demonów, duchów lub szatana (Hoppal 1979, Beitl 1942, Hesemann 1909, Minge 1857) (według 2). Dzieci niespokojne, płaczące, wymiotujące i źle rozwijające się były nazywane potępionymi (Amaranthes 1980, Beitl 1942, Spamer 1957, 1958, Oehme 1984, Scheible 1946, Magnus 1852) (według 2). Kiedy matki i inne kobiety liżące lub całujące czoło wyczuwały nadmierną jego słoność dziecko było nazywane przeklętym lub zaczarowanym i skazanym na przedwczesną śmierć (5, 9, 10). Takie zachowania jak lizanie i ssanie wywodzące się z wcześniejszych obrzędów mycia (czyszczenia) było dobrze znane w ludowej medycynie. Matki lizały czoła swoich dzieci aby zapobiec zaczarowaniu (Gregor 1811, Strausz 1898, Schneeweis 1931) (według 2).
W średniowieczu profesor medycyny Uniwersytetu Alcala de Henares w Hiszpanii, Juan Alonso y des los Ruyses de Fontecha (1560 - ?), w swojej książce z 1606 p.t.: „Diez Previlegios para Mugeres Prenadas” (Dziesięć przykazań dla kobiet ciężarnych) pisze o: „dostojnej kobiecie, która poznawała zaczarowane dzieci, gdy pocierała czoło palcem, a ten był słony” (9).
Prawdopodobnie za najwcześniejsze wiarygodne doniesienie medyczne dotyczące CF można uznać opis badania pośmiertnego 11 letniej dziewczynki, które wykonał w dniu 16 stycznia 1595 roku Peter Paaw profesor botaniki i anatomii w Leiden (Holandia). „Dziewczynkę podejrzewano, że jest zaczarowana. Chora była skrajnie wychudzona i wyczerpana trawiącą gorączką” – pisał profesor Paaw, uznając, że: „przyczyną zgonu była stwardniała i zwłókniała trzustka”. Jest to nie tylko pierwszy historycznie opis CF, ale wytłumaczenie zabobonów medyczną wiedzą XVI wieku (2, 11). Drugi przypadek opisu CF pochodzi również z Holandii. Gerardus Blasius, dyrektor szpitala w Amsterdamie, w książce p.t.: „Observationes Medicae Rariores” (Obserwacje niezwykłości medycznych) z 1677 roku, opisuje włóknienie trzustki u 9 - letniego chłopca zmarłego wśród objawów skrajnego wyniszczenia (2, 5). Trzeci opis pochodzi od niemieckiego lekarza Georga Segera, który w 1673 roku leczył w Toruniu około 3 letnią dziewczynkę z upośledzonym rozwojem fizycznym, przewlekle gorączkującą, cierpiącą na biegunkę i wymioty. W badaniu pośmiertnym stwierdzono, że jedyną zmianą chorobową była stwardniała trzustka. Sekcji zwłok dokonał Bartholomaus Taubenheim mieniący się Pierwszym Chirurgiem Króla Polski i Szwecji (według 20).
Anegdotyczne kroniki z XVII wieku zwracają uwagę na biegunkę tłuszczową przypuszczalnie wynikającą z niewydolności trzustki (12, 13, 14). W tym wieku Hexenbucher (według 1) stwierdził, że „słono smakujące” dzieci szybciej umierają.
W połowie XVIII wieku szwedzki pediatra Nils Rosen von Rosenstein opublikował podręcznik chorób dziecięcych, w którym spośród 14 przypadków biegunki - 12 może odpowiadać CF. Charakteryzowały je niedożywienie, upośledzenie rozwoju fizycznego, utrata sił, nadmierne łaknienie, powiększenie brzucha, obrzęk rąk i stóp. Trzustka tych chorych była zwłókniała (według 5).
Od XVIII wieku w literaturze medycznej 11 krajów współczesnej Europy (Polska, Niemcy, Rosja, Czechy, Słowacja, Austria, Szwajcaria, Węgry, Rumunia, Jugosławia i Hiszpania) ukazywały się publikacje odnoszące się do zabobonu opisywanego przez Juan Alonso y de Los Ruyses de Fontecha, zwracające uwagę na słony pot na czołach niektórych chorych (15). We współczesnej literaturze medycznej słony smak czoła był opisywany od 1858 roku (6).
W XIX wieku i wczesnych latach XX wieku spotyka się doniesienia, które wiązały ze sobą występowanie biegunki tłuszczowej, powikłań niedrożności smółkowej i uszkodzeń trzustki (6, 12, 16, 17, 18).
Niedrożność smółkowa jelit, najwcześniejszy i uznawany współcześnie za patognomiczny objaw chorobowy CF, była stwierdzana w badaniu pośmiertnym już w XVIII wieku. Pełniejsze doniesienia dotyczą połowy XIX wieku. W dniu 4 kwietnia 1838 roku Carl Duke von Rokitansky (1804 - 1878) wykonał badanie sekcyjne ciała płodu znalezionego w dniu 02.04.1838 na cmentarzu Neulerchenfelder w Wiedniu (17, 18). Dzięki jego dokumentacji (18), wiadomo, że dziecko urodziło się przed 7 miesiącem ciąży, jego masa ciała wynosiła 750 – 800 gramów, długość 33,7 centymetra. Po urodzeniu nie prezentowało oznak życia. Najistotniejszym odkryciem było stwierdzenie u tego dziecka perforacji w jelicie cienkim, 1,3 cm. przed przejściem w jelito grube. W tym rejonie jelita cienkiego i okolicy miejsca perforacji była żółta podobna do galarety smółka, ściśle przylegająca i wypełniająca ściany jelita. To powodowało w konsekwencji zapalenie smółkowe otrzewnej. Trzustka nie była analizowana mikroskopowo, a makroskopowo była prawidłowa. Rokitansky widział powód przedwczesnego porodu i zgonu w perforacji jelita i smółkowym zapaleniu otrzewnej. Zarejestrował przypadek w Biermayer Katalogu pod nr No. MN 5327 i w katalogu Rokitanskyiego jako No. MN 1834 w Federalnym Muzeum Anatomii Patologicznej w następujący sposób „Truncus foetus septimestris, in cujus abdomine intestinum ileum proxime valvulam coeci pariete convexo hiat foramine semen canabis aequante tunicis intestini extus revolutis cincto in peritonaei cavum, illincque meconium effudit (18).
W roku 1850 wiedeński lekarz Alois Bednar (1816 - 1889) w podręczniku: „Die Krankheiten der Neugebornen und Säuglinge vom clinischen und pathologisch - anatomischen Standpunkte” opisał typową niedrożność smółkową u 6 - dniowej dziewczynki. Obserwował u niej wymioty kałowe, rozdęcie brzucha, brak wydalenia smółki i rozszerzenie jelita cienkiego przez lepką smółkę oraz bardzo małą okrężnicę – typowe objawy niedrożności smółkowej jelit (19).
Friedrich Forrer (20) i Hermann Gidionsen (21) w 1895 i 1898 roku opublikowali w swoich pracach przypadki niedrożności smółkowej i typowego obrazu CF.
W 1896 roku Kasahara, członek Wydziału Patologii Uniwersytetu w Berlinie opisał 83 niemowlęta zmarłe po nieżytowym zapaleniu błony śluzowej żołądka i jelit. Badał trzustkę mikroskopowo. Dzisiaj można stwierdzić, że w niektórych przypadkach były to dzieci z CF (22).
W XIX wieku i wczesnych latach XX wieku niektóre doniesienia wiązały ze sobą występowanie biegunki tłuszczowej, powikłań niedrożności smółkowej i uszkodzeń trzustki (16, 17).
W 1905 roku Landsteiner, który także opisywał grupy krwi opublikował prawdopodobnie jako pierwszy współczesny opis niedrożności smółkowej u noworodków powiązanej ze zwłóknieniem torbielowatym trzustki (23).
Nadejście XX wieku przyniosło pierwsze obserwacje, w których zaczęto wiązać ze sobą występowanie chorób płuc i biegunki tłuszczowej. Przedstawili to w swoich pracach m. in.: Garrod i Hurtley w 1912 roku (16) oraz Wilson i Dubois w 1923 roku (24). W 1919 roku Passini opisał dwoje dzieci zmarłych z powodu zapalenia płuc, u których wykazał współistnienie zmian torbielowatych trzustki (według 1). W 1928 i w 1936 roku Fanconi wybitny pediatra szwajcarski zwrócił uwagę na grupę chorych, u których w odróżnieniu od choroby trzewnej (celiakii) zaburzenia trawienia występowały od najwcześniejszego dzieciństwa i u których często stwierdzano zapalenia oskrzeli i rozstrzenie oskrzeli (1, 25). Opisy choroby w tym okresie skupiały się na niewydolności trzustki i biegunce tłuszczowej, często odnoszono je do choroby trzewnej. Odnotowywano też współistnienie powikłań oskrzelowo płucnych (25, 26, 27).
Fanconi i wsp (25) w 1936 roku byli prawdopodobnie pierwszymi, którzy odnieśli się do choroby „cystic fibromatosis with bronchiectasis” (choroba była ciągle nie nazwana) i uznali ją jako odrębną postać choroby trzewnej oraz dokonali pierwszego opisu objawów choroby. Przed 1938 rokiem kiedy choroba została poznana, umieralność przed 3 rokiem życia wynosiła 95% (28).

Pozycje piśmiennictwa podano łącznie w części II pracy.

Z historii badań nad mukowiscydozą. Część II.

Klinika Gastroenterologii Dziecięcej i Chorób Metabolicznych Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu. Kierownik: prof. dr hab. Marian Krawczyński

Współczesna historia mukowiscydozy datuje się od 1938 roku. W tym roku 5 maja Dorothy Anderson patolog pediatryczny Dziecięcego Szpitala Uniwersytetu Kolumbii oraz Instytutu Patologii w Nowym Yorku przedstawiła swoje doniesienie na spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Pediatrycznego pt.: „Zwłóknienie torbielowate trzustki i jego relacja do choroby trzewnej" (29). Anderson analizowała klinicznie i pośmiertnie 49 dzieci, 22 ze swojego szpitala i 27 z literatury, w tym przypadki z Holandii, publikowane przez Hueta (14). W swojej pracy podała: obraz kliniczny chorych dzieci w zależności od wieku, wyniki badania pośmiertnego, przedstawiła teorie patofizjologiczne oraz terapeutyczne, badała relację z celiakią. Wśród 49 analizowanych chorych dzieci, u 45 stwierdziła zmiany włókniste w trzustce, u 4 tkanka pęcherzykowa trzustki została zastąpiona przez tkankę tłuszczową.
Klinicznie Anderson wyodrębniła 3 grupy chorych:
1) zgony w 1 tygodniu życia z powodu niedrożności jelit (5 dzieci);
2) niemowlęta zmarłe między 1 tygodniem a 6 miesiącem życia (19 dzieci) z powodu ropnego zapalenia oskrzeli, rozstrzeni oskrzeli lub odoskrzelowego zapalenia płuc, u 13 z nich stwierdziła problemy z karmieniem, upośledzenie przyrostu masy ciała mimo prawidłowej diety, bez wymiotów i biegunki oraz wydalanie cuchnących, obfitych stolców;
3) dzieci zmarłe z powodu infekcji płuc pomiędzy 6 miesiącem życia a 14,5 rokiem życia (25 dzieci). Wszystkie wykazywały objawy, które uważano za zwiastuny celiakii i będące przyczyną jej rozpoznawania.
Anderson zwróciła również uwagę na niedożywienie i niedobór witaminy A, co jej zdaniem mogło być czynnikiem sprawczym CF. Sugerowała, że wrodzone anomalie i zakażenia płodu mogą być przyczyną choroby.
Dorothy Anderson w 1938 roku użyła po raz pierwszy nazwy: „cystic fibrosis of the pancreas” (zwłóknienie torbielowate trzustki), wyodrębniła mukowiscydozę jako odrębną jednostkę nozologiczną. Jej zasługą jest pierwsza definicja CF jako choroby, której typowymi objawami są kaszel, luźne stolce, opóźnienie rozwoju (29). Anderson konkludowała: „istnieje bliski związek pomiędzy biegunką tłuszczową, zwłóknieniem torbielowatym trzustki i zapaleniami dróg oddechowych” (29).
Przez kolejne 25 lat Anderson pracowała nad zmianami patologicznymi w CF i skupiła się na postępowaniu diagnostycznym oraz terapeutycznym w tej chorobie (29, 30).
Prawie w tym samym czasie, gdy swoją pracę prezentowała Anderson, w Dziecięcym Szpitalu w Bostonie Blackfan i May na podstawie analizy badań pośmiertnych 2800 dzieci stwierdzili, że 35 z nich chorowało na CF. Za życia występowała u nich przewlekła biegunka, tłuszczowe stolce, rozdęcie brzucha i zaniki mięśni. Zmiany płucne obejmowały przewlekłe zapalenia płuc, znaczne poszerzenie światła oskrzeli i małych oskrzelików, które były wypełnione leukocytami wielojądrzastymi. Sporadycznie ściany oskrzeli były niszczone i zastępowane tkanką łączną. Blackfan i May (26) wykazali zagęszczenie wydzielin, poszerzenie przewodów oraz pęcherzyków, włóknienie i zanik trzustki.
W 1942 roku Dicke (31) z Dziecięcego Szpitala im. Juliana w Hadze jako pierwszy holenderski pediatra opisał 7 pacjentów z CF.
Na początku lat 40 – tych XX wieku w Dziecięcym Szpitalu w Bostonie szef patologów, Sidney Faber razem ze Shwachmanem i Maddockiem (według 32, 33) badali występujący w trzustkowej postaci CF zespół złego wchłaniania.
W 1945 (przed wykryciem zmian w pocie) Faber (34) użył terminu mucoviscidosis. W przeciwieństwie do Anderson, która zaproponowała nazwę odnoszącą się do zmian w trzustce uważał on, że choroba dotyczy gruczołów zewnątrzwydzielniczych, a jej przyczyną jest stan nadmiernego zagęszczenia śluzu. Nazwa mucoviscidosis jest nadal szeroko używana i często preferowana w krajach nie anglojęzycznych.
Faber i Shwachman (według 32) byli pierwszymi, którzy postulowali, że CF jest chorobą ogólnoustrojową, dotyczącą wszystkich narządów, zwłaszcza układu pokarmowego i oddechowego. W kolejnych pracach klinicznych Faber (według 32) wykazał, że we wszystkich gruczołach zewnątrzwydzielniczych ich produkty mogą być zagęszczone, co może być przyczyną zmian patologicznych. Zmiany w układzie oddechowym są następstwem pierwotnego zwężenia światła oskrzeli przez gęsty śluz, upośledzenia funkcji rzęsek nabłonka rzęskowego i wtórnych zakażeń gronkowcowych.
Lato 1952 roku w Nowym Yorku było wyjątkowo gorące i wśród chorych w szpitalu Columbia przebywało bardzo dużo pacjentów skrajnie wyczerpanych, z objawami udaru cieplnego. Zafascynowany tym di Sant’Agnese i wsp. (35) szukał źródeł nadmiernej „utraty soli”, wynikającej z wyczerpania spowodowanego wysoką temperaturą powietrza. W 1953 roku współpracownicy Dorothy Anderson: Paul di Sant’Agnese oraz Darlong, Perera i Shea (35) dokonali znaczącego odkrycia stwierdzając nieprawidłowy skład elektrolitów w pocie u chorych na CF. Rzuciło to nowe spojrzenie na wczesne spostrzeżenie „słono smakujących pocałunków”. Paul di Sant’Agnese przedstawił swoje odkrycie w 1953 roku na posiedzeniu Amerykańskiego Towarzystwa Pediatrycznego. Początkowo nie wzbudziło ono dużego entuzjazmu, ponieważ di Sant’Agnese był ostatnim prelegentem i sala obrad była już prawie pusta.
Powszechne zaakceptowanie faktu, że jednym z zaburzeń fizjologicznych w CF są nieprawidłowości w składzie elektrolitów zajęło kilka lat. Umożliwiło to opracowanie metody diagnostycznej przydatnej w rozpoznawaniu choroby. W 1959 roku Gibson i Cooke (36) wprowadzili nieinwazyjny test jontoforezy pilokarpinowej. Próba potowa została następnie bardzo szybko spopularyzowana i nadal pozostaje wiarygodnym i wartościowym testem diagnostycznym w CF (37). W kolejnych latach Shwachman i wsp.,(według 32) w tym głównie: Mahmoodian, Kopito i Kher ustalili cenne klinicznie dane dotyczące techniki wykonywania testu potowego i interpretacji jego wyników. Kopito, Stern i Mahmoodian byli odpowiedzialni za badania potu i analizę stężeń sodu i chloru w paznokciach, gdzie również wykazali ich zwiększone stężenia. Następnie zwiększone stężenia tych elektrolitów wykazano we łzach i w ślinie (32). Pomimo wykazania u chorych z CF produkcji hipertonicznego potu przyczyna tego zjawiska nadal nie była znana, nie wyjaśniony był również potencjalny związek pomiędzy defektem transportu elektrolitów i nieprawidłowościami w wydzielaniu egzokrynnym.
Znaczące naukowo doniesienie o nieprawidłowościach w transporcie jonu chlorowego pojawiło się w 1968 roku (38), jednak dopiero we wczesnych latach 80 wyjaśnił je Quinton (39, 40). Uznano to wówczas za jedno z najistotniejszych zaburzeń fizjologicznych w CF (41, 11).
Diagnostyka CF do dnia dzisiejszego opiera się na badaniu jontoforezy pilokarpinowej. Zastosowanie znajdują również wprowadzone do rozpoznawania CF: w 1981 roku przez Knowlesa i wsp. (42, 43) badania różnicy potencjałów nosowych oraz opracowana przez Altona i wsp. (44) metoda przyżyciowa pomiaru przeznabłonkowej różnicy potencjałów przedstawiona w 1987 roku.
W wczesnej diagnostyce CF istotne są badania prenatalne oraz przesiewowe noworodków. Pierwsze polegają na pobraniu tkanki kosmówki w 10 tygodniu ciąży lub płynu owodniowego w 15 - 18 tygodniu ciąży (45). Rzadko wykorzystuje się analizę enzymów jelitowego rąbka szczoteczkowego w płynie owodniowym: aminopeptydazy leucynowej, fosfatazy zasadowej, gammaglutamylotranspeptydazy, disacharydaz. Obniżenie ich aktywności wyjaśniane jest blokadą jelita przez gęstą smółkę. W 1983 roku David Brock (46) przedstawił próbę opracowania testu przesiewowego służącego do wykrywania CF pomiędzy 15 a 21 tygodniem trwania ciąży. Od 22 tygodnia ciąży, CF można podejrzewać w badaniu ultrasonograficznym (zmiany sugerujące meconium ileus lub smółkowe zapalenie otrzewnej) (47).
W rozpoznaniu CF u noworodków pomocne może być oznaczenie stężenia albumin w smółce. Jest ono podwyższone ponieważ przy zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki trawienie białek połykanego przez płód płynu owodniowego jest upośledzone (48). W 1979 roku Crossley i wsp. (49) wykazali podwyższoną aktywność immunoreaktywnej trypsyny (IRT) w surowicy noworodków chorych na CF. Najprawdopodobniej jest to wynikiem blokady przewodów trzustkowych przez zagęszczony śluz i następowego przedostawania się enzymów z soku trzustkowego do krwi i nie zależy od stopnia uszkodzenia trzustki.
W drugiej połowie XX wieku obserwuje się duże zainteresowanie świata medycznego wyjaśnieniem podłoża patogenezy i patofizjologii CF. W 1967 roku Mangos i wsp. (50, 51) wykryli w wydzielinie gruczołów śluzowych czynnik o strukturze makromolekularnej, hamujący wchłanianie zwrotne sodu w śliniankach, a Spock (52, 53) stwierdził, że w surowicy chorych występuje czynnik dezorganizujący w drzewie oskrzelowym ruch rzęsek, co upośledza ich funkcję chroniącą nabłonek oskrzelowy. Doniesienie to wywołało trwające 15 lat najintensywniejsze w historii badań nad CF dyskusje na temat jej patogenezy. W 1964 roku Chernick i wsp. (54) wykazali zwiększone wydzielanie jonów wapnia w ślinie. Rao i wsp. (55) w 1972 roku wiązali to z deficytem kalikreiny w ślinie. W 1969 roku Davies i wsp. (56) wykazali nieprawidłowości w funkcjonowaniu błon komórkowych. W tym samym roku Danes i Bearn (57, 58) stwierdzili, że nie u wszystkich chorych fibroblasty wykazują metachromazję w hodowli tkankowej. Sugerowało to istnienie dwóch typów CF, możliwych do zróżnicowania różnym przebiegiem klinicznym. W 1973 roku Herzberg i wsp. (59) opublikowali wyniki badań nad czynnikiem dezorganizującym ruch rzęsek. Wykazały one, że czynnik ten wpływa na ruch rzęsek nie tylko u chorych z CF, ponieważ surowica tych chorych powoduje u zwierząt doświadczalnych unieruchomienie rzęsek. W 1982 roku Quinton (11, 40) stwierdził, że nadmierne wydalanie chloru jest prawdopodobnie spowodowane niemożnością wnikania jonu chloru do komórek, nie jest zjawiskiem wtórnym do wydzielania sodu. W 1984 roku Schoni i wsp. (60) uznali, że podstawowym defektem jest wada błony komórkowej komórek wydzielniczych, co powoduje gromadzenie się w nich wapnia i wytwarzanie zbyt gęstego śluzu.
Pomimo intensywnych poszukiwań, rozwoju nauki i pojawiania się nowych teorii dotyczących rozwoju choroby patofizjologia CF nie jest do końca wyjaśniona i stanowi wielkie wyzwanie dla świata nauki.
Od czasu scharakteryzowania CF dokonano znaczącego postępu w zakresie leczenia tej choroby. Antybiotyki użyto po raz pierwszy w leczeniu chorych na CF w 1949 roku. Były to terramycyna, aureomycyna, chloromycetyna. Zalecane było też prowadzenie szczepień ochronnych szczepionką atenuowaną przeciw odrze, która była dostępna od 1962 r (32).
Rola fizykoterapii klatki piersiowej w CF pozostawała niedoceniona do 1956 roku. Kiedy to Barbara Doyle, fizykoterapeutka z Wielkiej Brytanii, wprowadziła jej nowoczesne techniki opracowane z myślą o chorych na CF (według 32).
Leroy Matthews i wsp. (61) z Cleveland jako jedni z pierwszych już w 1967 roku szeroko propagowali aerozoloterapię w CF.
Preparaty trzustkowe, początkowo w postaci proszku, a następnie mikrogranulek zrewolucjonizowały żywienie chorych na CF (62). Podobne znaczenie dla łagodzenia dolegliwości płucnych miało wprowadzenie ludzkiej DN-azy. Wyizolowali ją po raz pierwszy w 1990 roku Shak i wsp.(63). Jest to białko złożone z 260 aminokwasów. Redukuje ona w znacznym stopniu lepkość wydzieliny.
Pierwsza transplantacja serca i płuc u dziecka z CF miała miejsce w Stanach Zjednoczonych w 1984 roku. Zabieg ten wykonali Cropp i wsp (64). Do 1994 roku dokonano ponad 500 transplantacji serca i płuc u dzieci z CF (32).
W przeszłości uważano, że przewlekłe niedożywienie stanowi niezbędną składową procesu chorobowego w CF, rekomendowano dietę wysokobiałkową i wysokoenergetyczną, ale niskotłuszczową (65). Dopiero poznanie patofizjologii CF spowodowało lepsze zrozumienie tych zagadnień i zweryfikowanie poglądów.
W 1974 roku Crozier i wsp. (66) rozpoczęli dyskusję na temat diety pacjentów z CF. Proponowali dużą zawartość tłuszczów i suplementację lipazą
Kamieniem milowym zmian w postępowaniu terapeutycznym stały się przeprowadzone w Bostonie i Toronto badania wskazujące na wpływ zróżnicowanego postępowania żywieniowego na przebieg choroby. Opublikowali je w 1988 roku Corey i wsp. (67). Oceniono w nich długość życia, rozwój fizyczny, częstość infekcji płucnych w 2 populacjach pacjentów o podobnej charakterystyce. Obie grupy obejmowały powyżej 500 chorych na CF. W Bostonie stosowano dietę niskotłuszczową i wysokowęglowodanową; w Toronto nie ograniczano podaży tłuszczów i podawano enzymy trzustkowe. W populacji z Bostonu średnia przeżycia 50% pacjentów wynosiła 21 lat, a w populacji z Toronto 30 lat (67). Zbliżenie lub wręcz ujednolicenie zaleceń związanych z szeroko pojmowaną terapią i opieką medyczną nad pacjentem z CF w USA i Kanadzie dało szybkie efekty. Po 10 latach od badań „Boston - Toronto” Lai i wsp. (68) wykazali znaczne zmniejszenie różnic we wskaźnikach rozwojowych chorych z CF pochodzących z tych dwóch populacji.
W 1992 roku zaproponowano zasady stopniowanego postępowania żywieniowego w zależności od stanu odżywienia. U wszystkich chorych na CF polega ono na stosowaniu diety wysokoenergetycznej i bogatobiałkowej bez ograniczenia podaży tłuszczów oraz indywidualnej edukacji żywieniowej z czynnym poradnictwem dietetycznym (69, 70). Wprowadzenie nowych zasad żywienia, substytucji enzymami trzustkowymi oraz suplementacji substancji niedoborowych spowodowało znaczną poprawę wyników leczenia, co potwierdziły badania Bronsteina i wsp. (71), Jelaliana i wsp. (72), Wilsona i Pencharza (73) oraz Ziebacha i wsp. (74).
Duże nadzieje w postępie terapii chorych na CF wiąże się z genoterapią. Nadal jednak jest to jedynie „metoda przyszłości”. Autorzy wcześniej publikowanych prac byli świadomi rodzinnego występowania choroby, jednak dopiero od 1946 roku zaczęto w sposób naukowy wyjaśniać podłoże genetyczne choroby. Pionierzy badań nad CF Anderson (30) i Di Sant’Agnese (35) uważali, że choroba dziedziczona jest w sposób recesywny, pełnoobjawowy zespół manifestuje się u homozygot, a częściowe lub późne objawy u heterozygot. Anderson i Hodges (30) na podstawie analizy historii rodzin 103 dzieci z CF przedstawili pierwsze niepodważalne dowody, że choroba jest uwarunkowana genetycznie i jest skutkiem mutacji dziedziczonej autosomalnie recesywnie.
W latach osiemdziesiątych trzy niezależne ośrodki: w Wielkiej Brytanii (Londyn), Kanadzie (Toronto) i USA (Ann Arbor) prowadziły badania nad lokalizacją genu CF (75). Efektem tych badań było stwierdzenie, że gen CF znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7. Od 1987 roku dwa z wymienionych ośrodków: kanadyjski (Lap - Chee Tsui) oraz amerykański (Francis Collins) podejmują współpracę, w której wyniku w 1989 roku zostaje wyizolowany i scharakteryzowany gen, którego defekt warunkuje występowanie choroby. Zostaje wykryta mutacja delta F508 (76).
Kolejne lata owocują lawinowym rozwojem wiedzy w zakresie genetyki CF. W 1990 roku Green i Olson (77) opracowali strategie klonowania i mapowania dużych regionów ludzkiego DNA. Badania dotyczyły także regionu chromosomu 7, w którym zlokalizowano gen CF. W 1991 roku Gille i wsp. (78) opracowali test skriningowy dla heterozygot z mutacją delta F508, wykorzystując metodę PCR. Tata i wsp. (79) klonują mysi homolog ludzkiego genu CFTR. W 1995 roku wykorzystano CFTR do metody wykrywania mutacji przy użyciu bakteriofagów. Van Doorninck i wsp. (80) budują mysi model genu CF z delecją fenyloalaniny w pozycji 508. Obecnie znanych jest ponad 1000 mutacji genu CFTR
Badania związku między typem mutacji oraz objawami klinicznymi w CF wykazały zróżnicowany stopień korelacji genotyp/fenotyp. Jak dotychczas najbardziej ścisły związek wykazano pomiędzy genotypem a czynnością zewnątrzwydzielniczą trzustki (81, 82).
Wraz z postępem wiedzy na temat choroby poprawie ulegał model opieki nad chorymi na CF. W USA do 1960 roku były 3 centra gdzie stosowano „agresywne leczenie” CF, prowadzili je: Harry Shwachman w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie, Dorothy Andersen w Szpitalu Dziecięcym w Nowym Jorku i Paul di Sant’Agnese w Bethesda, Maryland (32). Działająca od 1955 roku Fundacja Badań nad Mukowiscydozą w USA pomogła w uruchomieniu kolejnych ośrodków m. in. w Filadelfii, Chicago, Minnesocie, Wisconsin, Waszyngtonie, na Florydzie i w Kalifornii (32). Podobne powstały później w wielu krajach.
Organizowano wiele spotkań i konferencji naukowych na temat CF. Jedno z pierwszych zorganizowali w 1960 roku w Wiedniu Lucas Kulczycki i Otto Stur. Doniesienia prezentowało 25 badaczy (32). W 1962 roku odbyło się organizowane przez Eberhardta Kocchaza sympozjum, materiały opublikowano w 1964 roku w „Mucoviscidosis”. We wrześniu 1964 roku miała miejsce 3 Międzynarodowa Konferencja w Bethesda (Maryland), z której ukazało się sprawozdanie pt: „Badanie nad patogenezą mukowiscydozy” pod redakcją Di Sant’Agnese. Na koferencji tej Irene Schultz z Berlina przedstawiła próbkę potu aspirowanego bezpośrednio z gruczołów potowych (32). Kolejne ważne konferencje odbyły się: we wrześniu 1966 w Bernie, we wrześniu 1969 roku w Churchill College w Cambridge, w dniach 25 - 27 maja 1976 w Jeorozolimie z następową publikacją: „Mukowiscydoza – projekcja w przyszłość” pod redakcją Johna A. Mangosa i Richarda C. Talano, Kolejna 8 Międzynarodowa Konferencja Mukowiscydozy miała miejsce w 1980 roku w Toronto. W maju 1981 roku na Uniwerytecie Minnesota odbyła się konferencja „1000 lat mukowiscydozy”. Pochodzą z niej materiały opublikowano pod redakcją W. Warricka. (32). Począwszy od 1970 roku członkowie Europejskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy corocznie organizują spotkania naukowe.
Współczesna historia mukowiscydozy w Polsce datuje się od 1970 roku, kiedy to z inicjatywy prof. Krystyny Bożkowej (IMiDz) powstała Sekcja Mukowiscydozy przy Polskim Towarzystwie Pediatrycznym. W 1974 roku w Instytucie Matki i Dziecka miał miejsce Europejski Kongres na temat mukowiscydozy. W latach 1974 – 1991 zmniejszyło się zainteresowanie środowiska medycznego w Polsce tematyką CF. Jedynie w Instytucie Matki i Dziecka (Klinika Pediatrii oraz Terenowy Oddział Instytutu Matki i Dziecka w Rabce) prowadzono kompleksową opiekę nad pacjentami z tą chorobą.
Od 1991 roku prowadzone są w Polsce badania genetyczne dotyczące CF – Witt (Poznań), Mazurczak, Bal (Warszawa). Wykazały one, że dla polskiej populacji chorych na CF charakterystyczna jest niska częstość występowania mutacji delta F508 (53,9%) i G551D i wysoka częstość występowania mutacji 3849+10kb C - D (1,9%) (83).
W 1992 roku odbyło się zebranie reorganizujące działalność Sekcja Mukowiscydozy przy Polskim Towarzystwie Pediatrycznym, powstała Polska Grupa Robocza Mukowiscydozy. Brało w nim udział 40 członków założycieli, a reaktywację wspierał prof. Lucas Kulczycki. PGRM afiliowana przy Polskim Towarzystwie Pediatrycznym działa w obrębie europejskiej i światowej grupy mukowiscydozy.
W 1994 roku powstał krajowy model opieki nad dzieckiem i rodziną z CF. W latach 1999 i 2000 badaniami przesiewowymi w kierunku CF objęto 184971 noworodków urodzonych w województwach: mazowieckim, lubelskim, podlaskim i warmińsko – mazurskim (84). Badania te są nadal prowadzone przez Instytut Matki i Dziecka. Od 1998 roku regularnie organizowane są konferencje PGRM.
Polskie Towarzystwo Walki z Mukowiscydozą (skupiające głównie rodziny chorych) i Klinika Bronchologii i Mukowiscydozy Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Rabce wydają czasopismo pt. „Mukowiscydoza”. Fundacja Pomocy Rodzinom i Chorym na Mukowiscydozę wydaje kwartalnik pt.: „MATIO” (w nakładzie 5000 egzemplarzy). Polski Rejestr Mukowiscydozy zbiera informacje o chorych na mukowiscydozę nadsyłane na zasadzie dobrowolności przez lekarzy, ośrodki lecznicze i Zakłady Genetyki. Na dzień 20 listopada 2000 r. zarejestrowano w Polsce 977 chorych na mukowiscydozę. Wśród nich jest 471 kobiet i 495 mężczyzn. Wiek zarejestrowanej populacji zawiera się w przedziale od 0,2 do 41,3 lat (średnia ar. 12,4±7,5; mediana 11,3), u kobiet od 0,4 do 40,8 (12,5±7,7), u mężczyzn od 0,2 do 41,3 (12,4±7,3)(85).
Aktualnie wiodącymi ośrodkami w Polsce zajmującymi się mukowiscydozą są: Poznań (gastroenterologia, genetyka, pulmonologia), Rabka (pulmonologia) oraz Warszawa (genetyka i klinika).
Wśród czołowych przedstawicieli świata nauki zajmujących się problematyką CF należy wymienić prof. Lucasa Kulczyckiego, Polaka pracującego od wielu lat w USA, aktywnie współpracującego z polskim światem medycznym. Profesor Kulczycki był wieloletnim dyrektorem Ośrodka Badań nad Mukowiscydozą Szpitala Dziecięcego w Waszyngtonie. W latach 1955 – 1970 współpracował z Harrym Shwachmanem, z którym opracowali wskaźnik oceny klinicznej chorych na CF (86, 87, 88). Analizowali skład soku trzustkowego oceniając aktywność enzymów. Badali występowanie: polipów nosa, zapalenia zatok, uszkodzenie płuc oraz wypadania odbytu u chorych na CF (32). Schwachman i Kulczycki (1958), byli jednymi z pierwszych, którzy prowadzili długofalową obserwację rozwoju fizycznego dzieci z CF (89).
Cenny wkład w obszar wiedzy o CF wniosła również Krystyna Bożkowa, która zainicjowała wielodyscyplinarną opiekę nad dziećmi z CF i pierwsza podjęła próbę oceny częstości występowania CF w Polsce, określając ją na około 1:2300 (90). W 30 lat później badania przesiewowe noworodków wykonane w latach 1999 – 2000 przez Milanowskiego i wsp. (84) wykazały znacznie rzadsze występowanie CF – 1:5138 urodzonych noworodków.
Istotny postęp wiedzy w zakresie terapii chorych na CF jest zasługą badań Józefa Prandoty. Wyjaśnił on patofizjologiczne podstawy naukowej zagadki – dlaczego chorzy na CF muszą otrzymywać czasami kilkakrotnie większe niż zwykłe dawki niektórych leków w celu uzyskania we krwi stężeń terapeutycznych, a także poprawy klinicznej (np. stosowanie antybiotyków w nawracających zapaleniach oskrzeli i płuc) (91, 92, 93, 94).
Autorami wielu prac dotyczących zagadnień pulmonologicznych w CF są: Pogorzelski i Żebrak (95, 96, 97, 98). Aspektami gastroenterologicznymi oraz żywieniem w CF zajmowali się w swoich pracach m. in.: Cichy, Socha, Walkowiak (81, 99, 100, 101, 102). Patologię wątroby w CF opisywała Bogacka (103). Rozwój fizyczny i stan odżywienia chorych na CF badali m. in.: w 1976 roku Kurniewicz – Witczakowa i wsp. (104), później Grabowska i Łuczak (105) oraz Walkowiak (106). W 2001 roku problemy oceny rozwoju fizycznego i stanu odżywienia dzieci z CF znalazły wyraz w pracy doktorskiej Szczepanika, opartej na badaniach 90 dzieci (107). Pilecka (108) analizowała również sytuację socjoekonomiczną polskich dzieci z CF.
Wynikiem badań prowadzonych w mukowiscydozie była rozprawa habilitacyjna Walkowiaka (109).
Chociaż wydawać by się mogło, że istota mukowiscydozy jest już prawie całkowicie wyjaśniona, to efektywność leczenia jest nadal niewystarczająca. Znajomość historii CF, choroby „krwi, potu i łez”, „choroby o wielu maskach” prowokuje do refleksji co przyniesie przyszłość.

Piśmiennictwo

1. Dockter G., Lindemann H., Wunderlich P., Dittrich – Weber H.: Mukoviszidose. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1994: 1 - 20.
2. Busch R.: On the history of cystic fibrosis. Acta Univ. Carol. Praha. 1990, 36(1 – 4): 13 - 15.
3. Oddoux C., Guillen - Navarro E., Ditivoli C., i in.: Mendelian diseases among Roman Jews: implications for the origins of disease alleles. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1999, 84(12): 4405 - 4409.
4. di - Sant'Agnese P. A., Davis P. B.: Recent research in cystic fibrosis. Monogr. Paediatr. 1979, 10: 66 – 76.
5. Busch R.: The history of cystic fibrosis. IACFA Newsletter, april, 1995. (tłumaczenie w Mukowiscydoza 1995, 5(7): 11 – 13).
6. Busch R.: Cystic fibrosis in the XIX century. Arch. Hist. Filoz. Med. 1987, 50: 427 – 434.
7. Busch R.: Historical aspects of cystic fibrosis. Wiss. Z. Univ. Rostok 1986, 35: 84 – 87.
8. Gabriel S. E., Brigman K. N., Koller B. H., i in.: Cystic fibrosis heterozygote resistance to cholera toxin in the cystic fibrosis mouse model. Science 1994, 266(5182): 107 – 109.
9. Alonso y de Los Ruyzes de Fonteca. J. Diez Previlegios para Mgeres Prenadas. Henares, Spain: Alcala de Henares, 1606, s. 212.
10. Busch R.: The history of Mukoviscidosis. NIH Lib. Trans. 1978, 53: 316 – 318.
11. Quinton P. M.: Physiological basis of cystic fibrosis: a historical perspective. Physiol. Rev. 1999, 79(1 suppl): 3 – 22.
12. Busch R.: Zur Frühgeschichte der zystischen pankreasfibromatose. NTM – Schriftenreihe für Geschichte Naturwissenschaften, Technik und Medizin 1979, 16: 95 – 109.
13. Busch R.: Die Muciviscidose (Cystic fibrosis), Erkrankung mit bisher ungeklarter Struktur. Gegenbaurs. Morphol. Jahrb. 1983, 129: 459 - 465.
14. Huet G. J.: Een geval van Herter’s infantilisme met chronische longaandoening. Maandschr Kindergeneeskid 1934; 3: 343 – 350.
15. Bush R.: Geschitliches über die Mukoviszidose. Paper at 3. Gemeinschaftstagung mit internationaler Beteiligung der Arbeitsgemeinschaft für Broncjopneumologie und der Arbeitsgemeinschaft zur Bekämpfung der Mukoviszidose in der Gesellschaft für Pädiatrie der DDR, Oberhof / DDR, September 14-17, 1982; „Historique de la Mucoviscidose“ Le Pediatre (Paris) XX 1984, 89: 383 - 388.
16. Garrod A. E., Hurtley W. H.: Congenital family steatorrhoea. Q. J. Med. 1912, 6: 242 – 258.
17. Rokitansky C. von.: Handbuch der speciellen pathologischen Anatomie, II. Vienna: Braumuller & Seidel, 1842.
18. Rokitansky, C. von: Sections – Protokoll und Gutachten. Wien, 4 April 1838.
19. Bednar A.: Die Krankheiten der Neugebornen und Säuglinge vom clinischen und pathologisch - anatomischen Standpunkte. C. Geroldd, Wien 1850, Part I, page 123 - 124.
20. Forrer F.: Ueber congentalen Verschluss des Dunndarms. Med. Diss., Strassburg 1895.
21. Gidionsen H.: Ueber die congentalen Stenosen und Atresieen des Darms mit Ausschuss der Atresia ani et recti. Med. Diss, Freiburg 1898.
22. Kasahara M.: Ueber das Bindegewebe des Pankreas bei verschiedenen Krankheiten. Virchow’s Archiv 143 (1896) 111 - 132.
23. Landsteiner K.: Darmverschluss durch eingedicktes Meconium. Pankreatitis. Centr. Allg. Pathol. 1905, 16: 903 – 907.
24. Wilson J. R., Dubois R. O.: Report of a fatal case of keratomalacia in an infant, with postmortem examination. Am. J. Dis. Child. 1923, 26: 431 - 446.
25. Fanconi G., Uehlinger E., Knauer C.: Das coeliakiesyndrom bei angeborener zysticher pankreasfibromatose und bronchiektasien. Wiener Klein. Wochen. 1936, 86: 753 – 756.
26. Blackfan K. D., May C. D.: Inspissation of secretion, dilatation of the ducts and anni, atrophy and fibrosis of the pancreas in infants. J. Pediatr. 1938,13:627 – 634.
27. Hess J. H., Saphir O.: Celiac disease: chronic intestinal digestion. J. Pediatr. 1935, 6: 1 – 13.
28. Home E.: On the formation of fat in the intestines of living animals. Proc. R. Soc. Lond. Philos. Trans. 1813, 103: 146 – 158.
29. Andersen D. H.: Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to coeliac disease. Am. J. Dis. Child. 1938, 56: 345 - 399.
30. Andersen D. H., Hodges R. C.: Coeliac syndrome. Genetics of cystic fibrosis of the pancreas with a consideration of etiology. Am. J. Dis. Child. 1946, 72: 62 – 80.
31. Dicke W. K. : Ernstige pancreas – afwijkingen bij het king. Mischr. Kindergeneesk 1942, 11: 155 – 162.
32. Kulczycki L. L.: Five decades of cystic fibrosis (1938-1988). Mater. Med. Pol. 1991, 23(2): 88 – 91.
33. Schwachman H., Maddock N.: Pancreatic function and disease in early Life. J. Clinical Invest. 1943, 20: 827 – 833.
34. Faber S.: Some organic digestive disturbances in early life. J. Mich. State. Med. Soc. 1945, 44: 587 - 594.
35. Di Sant’Agnese P. A., Darling R. C., Perera G. A., i in.: Abnormal electrolyte composition of sweat in cystic fibrosis of the pancreas. Pediatrics 1953; 12: 549 - 563.
36. Gibson L. A., Cooke R. E.: A test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utylizing pilocarpine by electrophoresis. Pediatrics 1959, 23: 545 – 549.
37. LeGrys V. A., Burritt M. F., Gibson L. E., i in.: Sweat Testing: Guide to Sample Collection and Quantitative Analysis – Approved Guide, NCCLS Document C34-A. Villanova, PA: National Committee on Clinical Laboratory Standards, 1994, s. 1 - 45.
38. Schulz I. J., Fromter E.: Mikropunktionsuntersuchungen an Achweissdrusen von Mucoviscidoseptatienten und Gesunden ver Suchpersonen. w: Windorfer A., Stephan U. Mucoviscidose Cystiche Fibrose II, Deutshes Symposium Stuttgart, Germany: Georg Thieme Verlag 1968: 12 – 21.
39. Quinton P. M.: Chloride impermeability in cystic fibrosis. Nature 1983, 301: 421 – 422.
40. Quinton P. M.: Sugestion of abnormal anion exchange mechanism in sweat glands of cystic fibrosis patients. Pediatr. Res. 1982, 16(7): 533 - 557.
41. Quinton P. M.: Missing Cl- conductance in cystic fibrosis. Am. J. Physiol. 1986, 251: 649 – 652.
42. Knowles M., Boucher R., Gatzy R.: Increased bioelectric potential difference cross respiratory epithelia in cystic fibrosis. N. Engl. J. Med. 1981, 305: 1489 – 1495.
43. Knowles M., Gatzy J., Boucher R.: Relative ion permeability of normal and cystic fibrosis nasal epithelium. J. Clin. Invest. 1983, 71:1410 – 1417.
44. Alton E. W., Hay J. G., Munro C., Geddes D. M.: Measurements of nasal potential difference in adult cystic fibrosis, Young’s syndrome and bronchiectasis. Thorax 1987, 42(10): 815 - 817.
45. Pogorzelski A.: Zasady rozpoznawania mukowiscydozy (część II). Klin. Pediatr. 1998, 6(5): 17 - 20.
46. Brock D. J. H.: Amniotic fluid alkaline phosphatase iso-enzymes in early diagnosis of cystic fibrosis. Lancet 1983, ii: 941 – 943.
47. Bal J., Maciejko D., Obersztyn E., i in.: Zastosowanie badań molekularnych w prenatalnym rozpoznawaniu mukowiscydozy. Pediatr. Pol. 1994, 69(5): 329 - 333.
48. Knauff R. E., Adams J. A.: Meconium proteins and mucoproteins in meconium ileus. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1968, 127(3): 801 - 804.
49. Crossley J. R., Eliot R. B., Smith P. A.: Dried - blood spot screening for cystic fibrosis in the newborn. Lancet 1979, 1(8114): 472 - 474.
50. Mangos J. A., McSherry N. R., Benke P. J.: A sodium transport inhibitory factor in the saliva of patients with cystic fibrosis of the pancreas. Pediatr. Res. 1967, 1: 436 – 442.
51. Mangos J. A., McSherry N. R.: Studies on the mechanism of inhibition of sodium transport in cystic fibrosis of the pancreas. Pediatr. Res. 1968, 2: 378 – 384.
52. Spock A.: Abnormal serum factor in patients with cystic fibrosis of the pancreas. Pediatr. Res. 1967, 1: 173 – 177.
53. Spock A.: Theories on the pathogenesis of cystic fibrosis. Postgrad Med. 1971, 50(4): 92 - 97.
54. Chernick W. S., Eichel H. J., Barbero G. J.: Submaxillary salivary enzymes as a measure of glandular activity in cystic fibrosis. J. Pediatr. 1964, 65: 694 - 700.
55. Rao G. J., Posner L. A., Nadler H. L.: Deficiency of kalikrein activity in plasma of patients with cystic fibrosis. Science 1972, 18(177 / 49): 610 - 611.
56. Davies P. B., Hubbard S., Di Sant’Agnese P. A.: Low sweat electrolytes in a patient with cystic fibrosis. Am. J. Med. 1980, 69: 643 - 646.
57. Danes B. S., Bearn A. G.: Cystic fibrosis of the pancreas. A study in cell culture. J. Exp. Med. 1969, 129: 775 – 793.
58. Danes B. S., Bearn A. G.: Cystic fibrosis of mucopolysacharides in fibroblast cultures. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1969, 36(6): 919 - 924.
59. Herzberg V., Calvert L., Bowman B. H.: Evidence that the ciliary inhibitor of cystic fibrosis is not an antibody. J. Clin. Invest. 1973, 52(11): 2732 - 2736.
60. Schoni M., Kraemer R., Ruedeberg A., i in.: Long - term cimetidine in children with cystic fibrosis a randomized double - blind study. Pediatr. Res. 1984, 18(1): 66 - 70.
61. Matthews L. W., Doershuk C. F., Spector G.: Mist tent therapy of the obstructive pulmonary lesion of cystic fibrosis. Pediatrics 1967, 39: 176 – 185.
62. Taylor C. J., McGaw J., Barraclought M.: Clinical trial of high lipase pancreatic enzyme supplementation in cystic fibrosis (CF): evaluation of Creon 25000. Pediatr. Pulmonol. 1993,(suppl.9): 285.
63. Shak S., Capon D. J., Hellmiss R., i in.: Recombinant human Dn - ase I reduces the viscosity of cystic fibrosis sputum. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87: 9188 - 9192.
64. Cropp G., Griffith B., Hardesty R.: Heart - lung transplantation in cystic fibrosis. CF Club Abstracts, Rockville, MD, 1984, 25: 117.
65. Gaskin K. J., Waters D. L., Baur L. i in.: Nutritional status, growth and development in children undergoing intensive treatment for cystic fibrosis. Acta Paediatr. Scand. 1990, 366: 106 - 110.
66. Crozier D. N.: Cystic fibrosis. A not–so-fatal disease. Pediatr. Clin. North. Am. 1974, 21(4): 935 – 948.
67. Corey M., McLaughlin F. J., Williams M., Levison H.: A comparison of survival, growth and pulmonary function in patients with cystic fibrosis in Boston and Toronto. J. Clin. Epidemiol. 1988, 41(6): 588 - 591.
68. Lai H. C., Corey M., Fitz Simmons S., i in.: Comparison of growth status of patients with cystic fibrosis between the United States and Canada. Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69(3): 531 - 538.
69. Munck A., Navarro J.: Nutritional management of cystic fibrosis in children Arch. Pediatr. 2000, 7(4): 396 - 401.
70. Ramsey B. W., Farrell P. M., Pencharz P. B.: Nutritional assessment and management in cystic fibrosis. A Consensus Report. Am. J. Clin. Nutr. 1992, 55(1): 108 - 116.
71. Bronstein M. N., Sokol R. J., Abman S. H., i in.: Pancreatic insuficiency, growth and nutrition in infants identified by newborn screening as having cystic fibrosis. J. Pediatr. 1992, 120(4): 533 - 540.
72. Jelalian E., Stark L. J., Reynolds L., Seifer R.: Nutrition intervention for weight gain in cystic fibrosis: a meta analysis. J. Pediatr. 1998; 132(3): 486 - 492.
73. Wilson D. C., Pencharz P. B.: Nutrition and cystic fibrosis. Nutrition 1998, 14(10): 792 - 795.
74. Ziebach R., Steinkamp G., von - der- Hardt H.: The effect of ambulatory care on the course of cystic fibrosis. Pnemumologie 1990, 44(10): 1154 - 1156.
75. Knowlton R. G., Cihen - Haguenauer O., i in.: A polymorphic DNA marker linked to cystic fibrosis is located on chromosome 7. Nature 1985; 318: 380 - 382.
76. Rommens J. M., Iannuzzi M. C., Kerem B. S., i in.: Identification of cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989, 245: 1059 - 1065.
77. Green E. O., Olson M. V.: Chromosomal region of the cystic fibrosis gene in yeast artificial chromosomes: a model for human genome mapping. Science 1990, 250(4977): 94 - 98.
78. Gille C., Grade K., Contelle C.: A pooling strategy for heterozygote screening of the delta F508 cystic fibrosis mutation. Hum. Genet. 1991, 86(3): 289 - 291.
79. Tata F., Stanier P., Wicking C., i in.: Cloning the mouse homolog of the human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Genomicus 1991, 10(2): 301 - 307.
80. van Doorninck J. H., French P. J., Verbeek E., i in.: A mouse model for cystic fibrosis delta F508 mutation. EMBO J. 1995, 14(8): 4403 - 4411.
81. Cichy W.: Mukowiscydoza jako „choroba o wielu maskach” - czyli kolonopatia włókniejąca. Mukowiscydoza 1997, 12: 33 - 34.
82. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G.: Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes. Am. J. Med. Genet. 2002, 111(1): 88 – 95.
83. Witt M., Bal J., Maciejko D., Mazurczak T.: Częstość występowania mutacji genu CFTR u chorych na mukowiscydozę w Polsce. Ped. Pol. 1997, 72(8): 665 - 668.
84. Milanowski A., Sands D., Nowakowska A., i in.: Ocena kliniczna dzieci z mukowiscydozą rozpoznaną w wyniku badania przesiewowego noworodków w latach 1999 i 2000. Ped. Pol. 2002, 67(6): 459 – 468.
85. http://www.ptwm.zpigichp.edu.pl
86. Kulczycki L. L., Robinson M. E., Berg C. M.: Somatic and psychosocial factors relative to management of patients with cystic fibrosis. Clin. Proc. Child. Hosp. Dist. Columbia. 1969, 25(10): 320 - 324.
87. Kulczycki L. L., Schauf V.: Cystic fibrosis in blacks in Washington DC: incidence and characteristics. Am. J. Dis. Child. 1974, 127: 64 - 67.
88. Kulczycki L. L., Shwachman H., Langer E., i in.: A medical care program for patients with cystic fibrosis in Maine – the first ten years. Am. J. Public. Health. Nations. Health. 1970, 60(5): 880 – 890.
89. Shwachman H., Kulczycki L. L.: Long - term study of one hundred five patients with cystic fibrosis. Am. J. Dis. Child. 1958, 96(1): 6 - 15.
90. Bożkowa K., Gołębiowska H., Rutkowski J., i in.: Epidemiologia mukowiscydozy u dzieci w Polsce. Ped. Pol. 1971, 46(6): 677 - 684.
91. J. Prandota: Clinical pharmacology of antibiotics and other drugs in cystic fibrosis. Drugs 1988; 35: 542 – 578.
92. J. Prandota: Drug disposition in cystic fibrosis: progress in understanding pathophysiology and pharmacokinetics. Pediatr. Infect. Dis. 1987; 6(12): 1111 – 1126.
93. J. Prandota: Postępy w badaniach nad zwłóknieniem torbielowatym. Pol. Tyg. Lek. 1988: 38: 1211 – 1214.
94. J. Prandota: Zmiany w nerkach oraz innych narządach będące powodem niezwykłej farmakokinetyki i metabolizmu wielu leków u chorych na mukowiscydozę. Klin. Pediatr. 1997; 4(5): 319 – 322.
95. Pogorzelski A.: Amiloryd w aerozoloterapii mukowiscydozy. Post. Aerozoloterapii 1994, 2(1): 53 - 57.
96. Pogorzelski A.: Postępy aerozoloterapii mukowiscydozy. Cz. II. Patogenetyczne podstawy aerozoloterapii inhibitorami proteaz. Postępy Aerozoloterapii 1995, 3(2): 87 - 99.
97. Pogorzelski A., Żebrak J.: Zasady rozpoznawania mukowiscydozy. Klin. Pediatr. 1997, 5(5): 77 - 80.
98. Żebrak J.: Choroby układu oddechowego w mukowiscydozie. Mukowiscydoza 1997, 11: 10 - 20.
99. Socha J., Ignyś I., Kulesza E.: Ocena stanu odżywienia dzieci z zespołem złego wchłaniania. Wiad. Lek. 1979, 32(15): 1067 - 1070.
100. Walkowiak J., Przysławski J.: Analiza zmian całodziennych racji pokarmowych dzieci chorych na mukowiscydozę w latach 1994 - 1997. Pneum. Alerg. Pol. 1998; 66(supl. 2): 71.
101. Walkowiak J.: Wpływ suplementacji energetycznej diety na stan odżywienia dzieci chorych na mukowiscydozę. Przegl. Pediatr. 1999, 29(2): 135 - 139.
102. Walkowiak J., Herzig K. H.: Fecal elastase-1 is decreased in villous atrophy regardless of the underlying disease. Eur. J. Clin. Invest. 2001, 31(5): 425 – 430.
103. Bogacka E., Newecka T., Zalewski T.: Zmiany w wątrobie w przebiegu mucoviscidosis. Ped. Pol. 1971, 46(1): 21 - 28.
104. Kurniewicz - Witczakowa R., Mięsowicz I., i in.: Kryteria antropologiczne w ocenie prawidłowego rozwoju dzieci w wybranych zespołach klinicznych. Przeg. Antropol. 1976, 42(2): 281 - 289.
105. Grabowska J., Łuczak B.: Rozwój biologiczny dzieci i młodzieży chorych na mukowiscydozę. [w:] Antropologia a medycyna i promocja zdrowia (red. A. Malinowski) Łódź 1996, 1: 142 - 154.
106. Walkowiak J.: Stan odżywienia i rozwój fizyczny dzieci chorych na mukowiscydozę w świetle podstawowych wskaźników wagowych i wzrostowych. Przegl. Ped. 1998, 28(3): 208 - 212.
107. Szczepanik M.: Wskaźniki rozwoju fizycznego i ocena stanu odżywienia u dzieci z mukowiscydozą. Rozprawa doktorska, AM Poznań 2001.
108. Pilecka W.: Dynamika rozwoju psychicznego dzieci chorych na astmę i mukowiscydozę. Pr. Monogr. WSP(Kraków) 1990, 5, 122.
109. Walkowiak J.: Nieinwazyjna ocena zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki u chorych na mukowiscydozę. Rozprawa habilitacyjna, AM Poznań 2001.


Uwaga: Obie części pracy p.t.: „Z historii badań nad mukowiscydozą” przedstawiono na zjeździe Polskiego Towarzystwa Historii Medycyny, Poznań 2004r.Współautorem pracy był również M. Krwaczyński.